В последний день лета в журнале Science вышла, наверное, самая обширная работа по исследованию генов, связанных с гомосексуальностью. Она была настолько сложна, что появились и ее интерпретации, и интерпретации интерпретаций. Самые простенькие издания сразу отчитались — одного-единственного «гей-гена» нет. Впрочем, об этом было известно еще с начала девяностых. А вот что есть и для чего понадобилась рекордная выборка почти в 500 тысяч образцов ДНК? Тут чем проще объясняешь, тем дальше от истины. С одной стороны, авторы установили, что есть пять генетических маркеров, которые присущи гомосексуалам, причем для женщин и мужчин они разные. С другой — их общий вклад в проявление признака ничтожен, хотя сама ориентация контролируется генами на 8-25%. Естественно, и популярные издания, и гей-сообщество оказались недовольны такими расплывчатыми результатами. И вообще, когда речь заходит о сложном признаке или симптоме, таком как, например, склонность к гипертонии или депрессии, генетика вообще не говорит «да/нет», предпочитая оперировать вероятностями. Зачастую это вызывает раздражение: ну как это, самая точная биологическая наука не способна на точные предсказания? Чтобы проверить, как это работает, насколько полученные генетические данные совпадают с реальным состоянием здоровья, Павел Лобков отправился в лабораторию Genotek, вооружившись пробиркой со своей слюной и слюной мамы — Галины Исааковны.
Циник, параноик и генератор идей
Основатель Genotek Валерий Ильинский — циник, параноик, не склонный к риску, но способный генерировать новые идеи. Так следует из результатов его генетического теста, размещенного на сайте компании.
Ко всем этим характеристикам, говорит Валерий, надо относиться снисходительно — нет никаких генов, по которым со стопроцентной вероятностью можно поставить диагноз, тем более — дать личностную характеристику: «Эта информация точно не дает никаких клинически значимых действий. Вам эта информация врачу не понадобится. Эта информация скорее про, условно, какие-то полезные сведения, не знаю, веселая информация, которой можно поделиться с друзьями, не более того».
Тем не менее, оценки генетических склонностей Валерия частично подтверждаются его биографией. В 2011 году, получив университетский диплом, он не стал защищать диссертацию, а сразу стал искать бизнес-проекты. «Я тогда работал в Институте генетики и там выделял ДНК на тех машинах, которые у них были. Я подхалтуривал в том смысле, что использовал их приборы, не спрашивая и не платя за это, так скажем».
Тогда по всему миру гремела компания 23andme.com — стартап Энн Воджицки, тогдашней жены одного из отцов Google Сергея Брина. Вооруженная мощными приборами для чтения ДНК и вычислительными мощностями Силиконовой долины, к 2011 году компания стоила уже сотни миллионов долларов и обрабатывала образцы со всего мира. Ильинский говорит: «Это такой чистый ритейл — то есть заходишь в магазин, покупаешь с полки тест, делаешь тест... Этого тогда в таком формате в России не было».
Его научный руководитель Денис Ребриков, ныне проректор по науке РНИМУ имени Пирогова, в разговоре с Дождем вспоминает о первых шагах Ильинского в генетике: «Я Валеру начал учить в восьмом классе в биологической школе. Еще школьником. Он был не отличник, но мальчик очень уверенный в себе. И их в десятом классе распределяют на практику. Это было в 2006 или 2007 году, я отвел его в фирму ДНК-технологии». И там он стал практиковать. Там разрабатывали реагенты для ПЦР-определения патогенных бактерий. И его идея была сделать переносную лабораторию, чтобы анализы делать в поле. Мы делали „железо“, и я сам, как помню, купил голубой почему-то чемодан Pierre Cardin для этого всего. И на Воробьевых горах для проверки мы генотипировали какие-то растения. Производственники прифигели, купили для солидности военный кейс из-под какой-то базуки. И вот в 2013 году российская армия приняла это на вооружение для лабораторий по поиску боевых патогенов».
Валерий дает мне две коробочки очень стильного вида (дизайн Артемия Лебедева), в них — пробирки, которые мне и моей маме Галине Исааковне нужно заполнить слюной до специальной метки. Из слюны будет выделена ДНК, и потом ее «прогонят» через чипы Illumina, на каждом из которых — почти миллион мельчайших зернышек с образцами мутаций и реактивом.
Если в исследуемой ДНК есть искомая мутация, она в силу строения молекулы «прилипнет» к зернышку и эту реакцию засветит вещество-флюорофор, а потом считает особый микроскоп. Но всего этого процесса не видно: в современных генетических лабораториях и ДНК выделяется автоматами, и анализ происходит в закрытых ящиках. На выходе — только Big Data, которую анализируют компьютеры и штатные биоинформатики.
Валерий вспоминает, как обстояли дела в 2013 году, когда они получили первые транши от неназванных инвесторов: «Тогда генетика была довольно популярна. Наверное, самая яркая вспышка — Pathway Genomics, американская компания, которая пришла в Россию. Они просуществовали год на российском рынке. И запомнились тем, что всю дорогу от Ленинградского шоссе до аэропорта Шереметьево, международное шоссе, они полностью выкупили и завесили билбордами „Покупайте генетические тесты“. Никто, конечно, не покупал и они быстро ушли».
Возможно, свою роль в том, что Genotek закрепился, сыграл важный инвестор — бывший глава администрации президента Александр Волошин. В интервью Дождю он рассказал: «Решение поучаствовать в бизнесе я принял в конце 2015 года, после нескольких месяцев общения с командой, которая показалась мне суперпрофессиональной». Ильинский говорит, что Александр Волошин вначале заказал тесты для себя и своей семьи. Часть результатов сошлась сразу, часть — в течение какого-то времени, подтверждает сам инвестор: «Я извлек вполне конкретную пользу из продукта „Эффективность лекарств“, который показал, какими лекарствами мне не стоит пользоваться ни при каких обстоятельствах, и какими — вполне спокойно».
Каждое лекарство в организме подвергается действию различных ферментов, которые у разных людей разные, и это показывают обнаруживаемые в анализе генные мутации. Возможны разные варианты — какие-то препараты становятся токсичными, а какие-то дезактивируются. Например, для меня особо токсичен почему-то аспирин, а вот популярные средства снижения холестерина — статины — не будут эффективны.
Анализируй анализы
Итак, пока в течение примерно трех недель в лаборатории Genotek анализируются гены (мои и моей мамы), — нужно расставить некоторые акценты. Фенотип, то есть признаки организма, и генотип, то есть читаемый набор мутаций, относятся друг к другу совсем нелинейно. Другими словами, нельзя сказать, что за каждым признаком или болезнью стоит один ген. Да, такие случаи есть, но их крайне мало: самые волнующие синдромы — склонность к ожирению, высокий или низкий IQ, сахарный диабет обоих типов, раковые заболевания или шизофрения и так далее — имеют полигенную природу. В работах, которые использует Genotek, показано, что вариации в генах ферментов, которые участвуют в метаболизме серотонина и дофамина, влияют на такие важные психические характеристики, как склонность к риску или предпринимательству, приверженность к алкоголю или наркотикам. Но вот каков вклад каждой мутации в то, что у человека разовьются те или иные психические склонности?
Всем известна главная догма молекулярной биологии: «один ген — один фермент — один признак». Но нобелевские работы по этой теме сделаны по четким признакам — на простых организмах, на моногенных признаках. А сложные признаки контролируются десятками, если не сотнями генов, вклад каждого из которых — от силы процент. Ведь трудно у кишечной палочки обнаружить склонность к силовым видам спорта, а у дрозофилы померить IQ. С тем, что «генетический паспорт» — не приговор, соглашается и Валерий Ильинский: «Мы можем сделать каждому из нас анализ, и мы у каждого найдем мутацию, которая у другого человека привела к довольно серьезным нарушениям. У меня есть мутация, которая должна была привести к тому, что у меня руки должны быть короткие, но вот как бы руки как руки, вроде, все нормально. Весь вопрос в том, что и классические моногенные заболевания могут все равно не проявляться — даже при наличии мутации». Установить связь между мутацией и болезнью крайне сложно, даже учитывая, что геном человека прочтен. Вам нужно знать весь многоступенчатый каскад биохимических реакций — каждый белок, каждую регуляторную последовательность (примерно из 22,5 тысяч генов у человека большая часть — это регуляторные гены, выполняющие функции внутриклеточных бюрократов). И поэтому, используя мощную аппаратуру, ученые обратились к методу GWAS — полногеномному анализу. Приведу аналогию. Допустим, ваша задача — вычленить признаки, по которым можно по фрагменту разбитого в хлам айфона безошибочно определить его модель. Для исследования вы берете по тысяче телефонов каждой из, допустим, семи моделей и перемалываете аппараты каждой модели в блендере. Образуется семь кучек осколков, которые вы потом изучаете и классифицируете. Вы не знаете, какой осколок какую функцию выполняет, вам вообще все равно, как функционирует айфон. Но, имея по тысяче раздавленных айфонов разных моделей, вы составляете пересекающиеся множества осколков, и вам примерно ясно, что, если вам принесут кучку осколков, вы с определенной вероятностью сможете определить, от какой модели они произошли. В общем, анализы готовы».
Фенотип и генотип
Если вы на нас посмотрите, то увидите, что нас что-то объединяет: и я, и мама люди — не худые. Попытки похудеть ни к чему не приводили: я ходил в качалку — и не накачался, мама сидит на жесткой диете — и, в общем, без толку (прости, мама). А вот как это сочетается с рисками, просчитанными Genotek?
У меня на 11% больше риск ожирения, чем в среднем по популяции, на целых 38% — риск развития псориаза. На 22% больше риск развития прыщей (видимо, возраст для реализации признака прошел, я не заметил).
Я в два раза больше, чем общая популяция, подвержен депрессии и алкоголизму, при том что гены утилизации алкоголя у меня работают безупречно. По гипертонии, от которой я безуспешно лечусь, гены говорят: мы не при чем, сам виноват. Причем я сразу обращал внимание на маркеры, роль которых доказана — например, гены ферментов, участвующих в обмене нейромедиаторов. По ним я оказался добросовестным параноиком, чуждым цинизму, середнячком по рискованности и склонности к предпринимательству.
Причем в качестве источника по паранойе и цинизму Genotek использовал для подтверждения одну статью по полногеномному скринингу финнов 2011 года.
Денис Ребриков считает, что, если для анализов берется недостаточно источников, ими можно пренебречь: «Вопрос на их совести: если прошли две-три публикации о связи конкретных мутаций с заболеванием, причем это не значимые гены… Вопрос достоверности: включать их в тест или нет? Это серая зона. Каждый день выходят подобные статьи про ассоциации мутаций с признаками. Вопрос, где ставить планку отсечения? В Genotek она высокая или низкая? Доктор биологических наук, заведующая лабораторией анализа генома Института общей генетики имени Вавилова РАН Светлана Боринская вообще полагает, что предсказание каких-либо психических особенностей по генам — просто «развлекательная генетика»: « Мы с уверенностью не можем по генам даже предсказать с уверенностью цвет глаз. Если речь идет о карих глазах, это доминантный признак, уверенности больше, а вот серые или синие — уже нет. И это признак, никак не зависящий от среды и воспитания. Психические и умственные особенности мало того что определяются сотнями генов, вклад каждого из которых очень мал, — на все это наслаиваются факторы среды».
По моим генетическим тестам, я скорее вынослив, чем силен (и это правда, там использовались реальные гены, влияющие на развитие мышц).
Так что ничего не остается, кроме велосипеда и борьбы за бодипозитив. Комментирует Валерий Ильинский: «Генетика довольно хорошо отвечает на вопрос, сильный человек или выносливый. Или он не склонен ни к тому и ни к другому, а скорее к игровым видам спорта. Вот на три группы разделить можно, понятен механизм: быстрые или медленные мышечные волокна, все дела. Там генетика довольно хорошо помогает». Но качаться мне не показано: высок риск повреждения мышц кислородом (и на это есть подтверждающая мутация, касающаяся уровня антиоксидантов).
А теперь фенотип. Да, псориазом я болел довольно долго — и в этом прогнозы Genotek оказались справедливы. Алкоголиком пока не стал, и депрессии пока нет. Но буду готовиться. А вот фенотип моей мамы гораздо богаче моего. В 1994 году она перенесла операцию удаления груди из-за рака молочной железы, сейчас успешно лечится от метастазов в легких. В прошлом году перенесла инсульт (риск его развития у нее средний по популяции). И вот что говорят ее гены (привожу самое важное). Да, как и у меня, риск ожирения существенно больше среднего — на целых 60%. Причем основной вклад внесла мутация по гену микрогормона мотилина, ответственного за моторику кишечника.
И эта та же самая замена одной генетической буквы на другую, которую я унаследовал! Совпадает у нас и вторая по вкладу мутация в белке ITPR3, ответственном за ощущение вкуса: показано, что его варианты связаны с чувством насыщения и склонностью к тучности.
И моя, и мамина фигура, мягко говоря, далеки от идеальной. В течение двух поколений мы отчаянно пытаемся похудеть. Но даже сидение на овощах и рыбе не дает ничего — потерянные граммы тут же возвращаются. Но генов риска у нее больше — вероятно, в моем геноме на их место встали папины гены, который всю жизнь был худым, спортивным и подтянутым. Посмотрев на себя и маму и сравнив наши генетические профили, я понял: да, тем, кто винит слишком тучных в пренебрежении собой, стоило бы самим сдать анализ! Но вот то, что касается рака, меня огорчило. У мамы вообще риск рака груди чуть выше, чем средневзвешенный, учитывая, что она уже перенесла несколько операций и рак успешно вылечен. Но риск — меньше процента. Мы знаем о громких случаях, когда, найдя у себя ген BRCA , звезды, включая Анджелину Джоли, шли на превентивную операцию. Маме генетический прогноз ничего не сулил, даже если бы его можно было сделать в 1994-м. По этому гену у нее совершенно нормальный результат. Но есть еще один ген, связанный с нашим еврейским происхождением, — мутация по фактору роста фибробластов у женщин из евреев-ашкенази.
Это единственный столбик, который «выстрелил» в анализе. Но достоверно о причинно-следственной связи мы сказать не можем.
Галина Лобкова: «Я думаю, это вообще не гены. Мы в 87-м году, сразу после Чернобыля, ездили с твоим отцом к моей тете, помогали ей эвакуироваться, собрать вещи и, видимо, там (на юге Брянской области) схватили дозу. Ведь в 94-м году заболела я, отец умер в 2004-м от рака легких. Думаю, это радиация, а не гены». Хотя, как утверждает Светлана Боринская, рак грудной железы редко появляется после облучения изотопами, наиболее часто встречающийся рак — щитовидной железы.
У нас с мамой есть риски развития близорукости — но у нее зрение единица, а у меня минус семь. Мы оба не подвержены риску жирового гепатоза, хотя он есть у нас обоих. За исключением одного, ради чего стоило затевать всю эту историю с анализами — я унаследовал от мамы только одну потенциально смертельную мутацию для моих детей (если бы они у меня были), вызывающую муковисцидоз.
И это одна и та же точечная замена нуклеотида. Если в геноме у ребенка таких мутаций две — он очень и очень болен. Это такое заболевание, при котором у ребенка не вырабатывается достаточно слизистых веществ, чтобы обеспечить смазку легких и суставов — ну, я упрощаю, конечно. Но детей у меня нет. И такие анализы, в отличие от не слишком доказанной генеалогии (откуда я, из Восточной Европы или Центральной Азии), бывают жизненно необходимы.
«У вас обнаружена мутация в CFTR (ген муковисцидоза). CFTR рекомендован Американским обществом акушеров и гинекологов для тестирования. Это сложно критиковать», — говорит Ильинский. И в этом с ним согласна Светлана Боринская: «Статус носительства гена — это то, что каждому человеку важно знать при планировании семьи. Это имеет реальную медицинскую пользу. Имеет смысл исследовать гены, которые сильно влияют на предрасположенности — например, гены BRCA, рака грудной железы». От излишней мнительности предостерегает и сам Ильинский: «У нас есть группа клиентов, которые приходят за ДНК-тестом перед тем, как завести ребенка. Они боятся, наверное, было бы правильно сказать, каких-то заболеваний, которые были у них в семье — та же самая шизофрения и все остальное. Они зря это делают, потому что шизофрения, диабет II типа — полигенное заболевание, зависит от множества генов, а не от одного конкретного, и сделать какую-то диагностику риска диабета II типа у потомства невозможно. Никто не будет делать — нет технической возможности и это в целом медицинский стандарт».
Кто мы, откуда и куда идем
Самыми же популярными и спорными являются анализы на генеалогию и этнический состав. Самый базовый уровень — это наследование по отцовской линии, по Y-хромосоме, и в этом смысле я типичный житель среднерусской равнины. И по материнской — это митохондриальная ДНК, попадающая в зародыш только из яйцеклетки. Тут тоже без сюрпризов. Но вот мама моя — Галина Исааковна, еврейка по отцу. У девочек Y-хромосом нет, она не могла унаследовать от него «еврейскую» Y-хромосому, и ее еврейское прошлое эти анализы отразить просто не могут. Поэтому исследователи берут маркеры не только половых хромосом X и Y, но и остальных 44, которые в равной мере передаются от отца и от матери.
И тогда получаются вот такие диаграммы «этнического состава» — по ним я еврей на 16,2%, на остальные 83 — житель Восточной Европы. И тут любопытная вещь — анализ не обнаружил во мне потомка финно-угров! Мой отец родом из деревни Залужье в Новгородской области, куда в XVII веке от шведов бежали карелы Кексгольмского лена и основывали там самобытные деревни, жители которых отличались от славян широкими плечами, жилистым сложением, скуластыми лицами и другими признаками, строили другие избы и жили тесными общинами. Удивительно, но эти гены ко мне не попали — или их просто не обнаружили? В маме же «еврейского» чуть больше — 24,2%, и ее этнический состав гораздо богаче —(вероятно, за счет именно еврейского компонента). Хотя почти 6% сходства с генами Южного Кавказа объяснить друг другу мы не смогли, как ни перебирали семейные пасьянсы. В общем, то, что мы оба имеем отношение к евреям, мы знали довольно давно, как и то, что для официального Израиля евреями не считаемся — по галахическим законам, наследование еврейства идет по материнской линии, то есть еврейские маркеры должна нести митохондриальная ДНК. Но для раввинского суда даже они не является абсолютным доказательством, сказал Дождю судья Исроэл Баренбаум: «Митохондриальный анализ, бывает, несет сильный „аргумент“ в пользу еврейства, бывает нейтральным и бывает отрицательным. Аутосомные маркеры вообще ничего не доказывают. Решение о признании еврейства принимается из комплекса документальных и генетических данных».
Светлана Боринская советует относиться к этим данным философски: «Точность определения происхождения зависит от базы данных, которыми располагает компания. Genotek работает с базой данных своих клиентов, где, например, вряд ли есть чукчи. Это база данных людей, у которых есть достаточно денег и любопытства, чтобы сдать такой анализ».
Но есть гены, которые действуют по принципу «да или нет». На 52-м году своей жизни и на 76-м маминой я узнал, почему мы оба не можем пить обычное молоко. У нас просто дефектный ген лактазы — фермента, расщепляющего молочный сахар, из-за чего он проходит через весь кишечник и достается бактериям…
И следующий день выходной. Когда-то, когда люди пили только грудное молоко, этот ген выключался на третьем году жизни, и только в ходе эволюции и приручения молочного скота части людей отобралась мутация, которая выключила тумблер. Так что придется утром идти за безлактозным молоком — хотя бы теперь никто не будет считать это капризом.
Но это самое простое, что можно узнать по генетическим тестам, уверен основатель Genotek: «Если сейчас, анализируя здоровье и долголетие в тестах про заболевания, мы используем, по-моему, около десяти тысяч точечных мутаций. Я думаю, что к концу года мы по многим заболеваниям выйдем уже на миллионы. Опять же, мы зачастую не будем знать, за что они отвечают в плане механизма». Его бывший научный руководитель Денис Ребриков, прославившийся статьей в Nature о будущем генномодифицированных эмбрионов, смотрит еще дальше: «Будущее не за компаниями, которые будут просто смотреть ваши мутации. Цена полного прочтения генома снижается. В конце концов весь ваш прочитанный геном вы будете иметь на флешке и он никогда не изменится. А конкуренция пойдет между компаниями, которые смогут наиболее полно его интерпретировать за дополнительные деньги».
Павел Лобков
Не бойся быть свободным. Оформи донейт.
